nQuery v9.5 更新

从固定试验设计到灵活设计，nQuery 9.5是一次重大更新，助力生物统计学家和临床研究人员节省成本、降低风险。

亮点包括：

• 生存组序贯设计模拟
• 基于Maurer法的两阶段生物等效性试验
• 利用贝叶斯因子的贝叶斯等效性分析
• 扩充的生物等效性表格
• 创新疫苗试验设计
• 用于分层设计的混合模型
• 增强的非参数检验
• 重新设计的表格选择工具
  

nQuery Pro Tier -nQuery专家版层级有哪些新功能？

nQuery Pro新增了以下两大主要功能：

• 生存组序贯设计模拟
• 采用莫勒法(Maurer Method)的两阶段生物等效性试验

1.组序贯设计模拟

它是什么？

组序贯设计(Group Sequential Design)是确证性临床试验中最常用的适应性设计。这种设计允许试验人员在预先指定的中期分析时，若有充分证据表明治疗有效(有效性，efficacy)或无效(无效性，futiliy)，即可提前终止试验。

组序贯设计能够提前终止试验的特点，不仅可大幅节省成本，还能让关键治疗方法更快抵达患者手中。模拟被视为评估适应性设计统计性能和实际表现的关键环节。

通过模拟，您可以在各类不同场景下灵活评估设计，深入了解复杂设计的优缺点，获得宝贵见解。

nQuery 9.5新增了一个工具，用于评估生存分析中组序贯设计的操作特征。它提供灵活的输入，涵盖分段式、复杂的入组、风险和脱落模式，以及包含固定期限删失的设计、额外的线性秩检验(如Fleming-Harrington检验)，并基于事件或中期分析时间目标开展中期分析。

该模型工具还可快速从我们的组序贯生存表(GST3)中选取设计选项，以便快速评估您的生存序贯设计。

模型工具会输出试验的预期效能、样本量、事件数、脱落数和研究时长，同时还会总结每次中期分析的时间、每次分析时因有效性和无效性而终止的试验数量，以及每次分析时招募的样本量、事件数、脱落数和平均随访时间。

组序贯生存模拟工具的特性

• 分段泊松入组模型
• 用于事件和脱落的分段指数模型
• 基于事件和固定随访时间的设计
• 基于事件或分析时间目标的中期分析时间设置
• Log-Rank、Wilcoxon、Fleming-Harrington-检验统计量
• 单侧和双侧设计的Z统计量和p值尺度边界
• 模拟报告
• 每轮模拟总结-可选输出单独的模拟结果

2.使用莫勒法的两阶段生物等效性

它是什么？

生物等效性试验(Bioequivalence testing)是新仿制药获批最常用的途径。该试验包括使用双单测检验(TOST)或(等效的)置信区间法，评估药代动力学(PK)参数，即曲线下面积(AUC)和最大血药浓度(Cmax)是否等效。

交叉设计(Crossover designs)是指每个受试者按预先指定的顺序接受多种治疗的试验设计。最常见的交叉设计是2x2设计，其中一半受试者先接受治疗再接受对照，另一半先接受对照再接受治疗。大多数生物等效性试验通过固定期交叉设计进行，即在所有随访完成后开展分析。

然而，研究人员提出了两阶段生物等效性设计，以应对在设计阶段对关键生物等效性参数的不确定性。这些两阶段设计既允许对生物等效性进行早期评估，又能在初始样本量确定时方差设定有误的情况下，对样本量进行适当调整。

新增表格：

• 采用逆正态组合检验的交叉设计中两均数的两阶段等效性检验(莫勒设计)
  

nQuery Plus Tier -nQuery进阶版层级有哪些新功能？

nQuery Plus层级新增了1个样本量表格：

• 贝叶斯等效性(1个新表格)

3.贝叶斯等效性

它是什么？

等效性检验中，研究人员想要确定两种治疗是否产生等效结果，这在仿制药开发、医疗器械等领域是常见目标。目前，大多数等效性检验采用频率学派方法进行，如双单侧检验(TOST)，或检查置信区间是否处于等效性上下限范围内。

新增表格/功能：

• 基于贝叶斯因子的贝叶斯等效性

nQuery Base Tier -nQuery基础版层级有哪些新功能？

nQuery Base层级在以下领域新增了25个样本量表格：

• 生物等效性(8个表格)
• 疫苗研究(8个表格)
• 混合模型(6个表格)
• 非参数检验(3个表格)

4.生物等效性

它是什么？

生物等效性检验是新仿制药获批最常用的途径。该检验通过双单侧检验(TOST)或(等效的)置信区间法，评估药代动力学(PK)参数，即曲线下面积(AUC)和最大血药浓度(Cmax)是否等效。

交叉设计是指让每个受试者按预先指定的序列接受多种治疗的试验设计。最常见的交叉设计是2x2设计，在此设计中，一半受试者先接受治疗、再接受对照，另一半受试者先接受对照、再接受治疗。

然而，在存在多种治疗/剂量、高变异药物，以及关注carryover(残留效应)或交互作用等情况时，也常用许多更高阶的交叉设计。nQuery 9.5扩展了生物等效性相关功能，提供针对常见高阶交叉设计(如部分重复设计、Williams设计)的工具，同时涵盖交叉试验、平行试验、多组试验的更多场景，以及额外的等效性-非劣效性场景。

在nQuery 9.5中，除了专家版里的两阶段交叉莫勒表，以及进阶版中上述基于贝叶斯因子的贝叶斯生物等效性内容外，在涉及生物等效性的试验设计方面，新增了以下样本量表格。

新增表格：

• 对数尺度比值交叉设计的等效性检验(2x2x2、2x2x3、2x3x3(部分重复)、2x2x4、2x4x2(Balaam设计)、2x4x4、3x3x3、3x6x3、4x4x4、2x2x2r(Liu设计))
• 方差不等的两组设计的双单侧等效性检验(TOST)
• 样本量不等两组设计的双单侧等效性检验(TOST)
• 样本量不等的两个对数正态均值比值的双单侧等效性检验(TOST)
• 方差相等的单因素方差分析(ANOVA)的等效性检验
• 方差不等的单因素方差分析(ANOVA)的等效性检验
• 多组等效性的学生化范围检验
• 方差不等的两均值非劣效t检验

5.疫苗研究

它是什么？

疫苗是临床史上最成功的医学创新之一。然而，疫苗的独特属性(面向全体人群接种，而非仅针对患有所关注疾病的患者)，给临床试验设计带来了独特挑战。因此，像样本量这类试验设计考量因素，需纳入这些挑战，以确保试验结果最优。

疫苗效力是临床试验的主要目标，也是大多数新疫苗获批的依据。当所针对疾病的发病率较低时，可采用基于平行试验计算的样本量；此时，若疫苗效力仅基于有症状受试者计算(即作为单一比例问题)，通常建议使用精确条件方法。

nQuery 9.5新增了一个表格，让疫苗效力的这种条件性计算方法更易于操作。此外，nQuery 9.5还纳入了一个基于疾病负担综合衡量指标的复杂疫苗效力终点。

然而，试验可能还有关注疫苗的其他特征，如疫苗安全性、疫苗耐久性以及疫苗加强针的影响。研究疫苗性能的各个方面需要创新的设计方法，其中一些现已被纳入nQuery 9.5。

新增表格：

• 疾病发病率较低时，疫苗效力的非劣效性/有效性检验(条件性方法)
• 采用两均数比值(固定时间设计)，对含综合效力指标(疾病负担)的疫苗效力进行检验
• 采用两均数比值(固定事件设计)，对含综合效力指标(疾病负担)的疫苗效力进行检验
• 采用两均数差值(固定时间设计)，对含综合效力指标(疾病负担)的疫苗效力进行检验
• 采用两均数差值(固定事件设计)，对含综合效力指标(疾病负担)的疫苗效力进行检验
• 交叉试验中，针对疫苗耐久性和安全性的延迟疫苗试验
• 采用自对照病例系列(SCCS)方法(无年龄效应)，对不良事件相对发生率的检验
• 采用自对照病例系列(SCCS)方法(有年龄效应)，对不良事件相对发生率的检验

6.混合模型

它是什么？

混合模型是在数据存在多层嵌套(如分层设计和重复测量设计)时所使用的模型。例如，学生(1级)嵌套于班级(2级)，班级嵌套于学校(3级)，学校嵌套于学区(4级)。这类模型也被称为多水平模型或混合效应模型。

举例而言，一种常见的分层试验设计类型是2水平纵向分层设计，在该设计中，受试者(2级)被随机分配到两种治疗中的一种，随后随时间推移对每个受试者进行多次观测(1级)。在确定此类设计的样本量时，必须考虑分层数据结构，因为1级和2级单元都会对观测结果的总变异产生影响。此外，来自同一2级单元(如受试者)的1级数据单元(即重复测量数据)往往呈正相关。

在nQuery 9.5中，新增了6个基于Ahn、Heo和Zhang(2015年)研究的、用于析因2x2设计的混合模型表格。

新增表格：

• 2x2析因2水平分层设计中，固定斜率(2水平随机化)的混合模型斜率交互作用检验
• 2x2析因2水平分层设计中，随机斜率(2水平随机化)的混合模型斜率交互作用检验
• 2x2析因3水平分层设计中，固定斜率(2水平随机化)的混合模型斜率交互作用检验
• 2x2析因3水平分层设计中，固定斜率(3水平随机化)的混合模型斜率交互作用检验
• 2x2析因3水平分层设计中，随机斜率(2水平随机化)的混合模型斜率交互作用检验
• 2x2析因3水平分层设计中，随机斜率(3水平随机化)的混合模型斜率交互作用检验

7.非参数分析

它是什么？

非参数分析是一类统计工具，相较于t检验或方差分析(ANOVA)等常用参数检验，其假设条件要少得多。在存在含极端异常值的连续数据，或是处理有序数据的复杂场景中，这类方法会很有用。

最常用的非参数检验是秩检验，即对基础数据排序后的秩次开展统计分析，而非直接分析数据本身。许多常用参数检验都有对应的非参数秩检验类比方法，比如：两样本t检验对应的Wilcoxon-Mann-Whitney U检验、单样本t检验对应的Wilcoxon符号秩检验，以及单因素方差分析对应的Kruskal-Wallis检验。

在nQuery 9.5中，我们的非参数检验选项拓展至针对连续型或有序数据的Kruskal-Wallis检验(具备多种方法，可计算包含参数模型和试验数据的pairwise(成对)概率)，同时提供改进后的Lehmann算法用于Mann-Whitney U检验，该算法新增选项，可基于参数假设或试验数据确定检验矩。

在nQuery 9.5中，针对涉及非参数检验的试验设计，在以下领域新增了样本量表格：

• 连续型结局的Kruskal-Wallis检验
• 有序分类(有序数据)的Kruskal-Wallis检验
• 两均值的Wilcoxon-Mann-Whitney U检验(Lehmann方法)